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Descubriendo los secretos de la resistencia del mieloma.

mieloma

Créditos de las imagenes: Weizmann Institute of Science.

Investigadores de Israel comienzan a revelar los secretos de la resistencia del mieloma a los tratamientos

Los pacientes con mieloma múltiple viven hoy mucho más tiempo que en el pasado, gracias a los nuevos medicamentos anti-mieloma dirigidos.

Pero en última instancia, la mayoría desarrolla resistencia a los medicamentos y, en algunos, la enfermedad es resistente a la terapia desde el principio.

Investigadores de Israel han hecho uso de tecnología genómica extremadamente sensible para revelar las vías genéticas que caracterizan algunos de los casos más resistentes de mieloma múltiple.

Su estudio, publicado en Nature Medicine, puede conducir a un tratamiento más informado y personalizado para estos pacientes, y allana el camino para utilizar esta nueva tecnología para descubrir objetivos de enfermedades adicionales en otros cánceres.

El mieloma maligno es un cáncer de las células plasmáticas productoras de anticuerpos que se encuentran en la médula ósea.

Para exponer los mecanismos que utilizan las células plasmáticas malignas para evadir los medicamentos contra el mieloma, el Dr. Assaf Weiner, Mor Zada, el Dr. Shuang-Yin Wang y otros miembros de un equipo de investigación encabezado por el profesor Ido Amit estudiaron recientemente pacientes diagnosticados con mieloma cuyos cánceres no habían respondido a la terapia inicial o recayeron poco después.

Pacientes, de 15 hospitales en todo Israel:

Los pacientes, tratados 15 hospitales en todo Israel, fueron inscritos en un ensayo clínico, dirigido por la doctora  Yael C. Cohen, cuyo objetivo era probar si una combinación de cuatro medicamentos anti-mieloma podría superar la resistencia del cáncer.

“Los pacientes que no responden a la primera línea de tratamiento tienen malas perspectivas de supervivencia, por lo que se necesitan con urgencia nuevas estrategias de tratamiento”, dice Cohen.

Mientras los médicos evaluaban el éxito y la seguridad del enfoque combinado, los científicos de Weizmann colaboraron con ellos para tratar de averiguar qué cambios genéticos habían ocurrido en los cánceres de los pacientes para hacerlos resistentes a los medicamentos.

Un nivel de detalle en sin precedentes.

Los investigadores obtuvieron muestras de médula ósea tomadas de estos pacientes antes y en varias etapas durante y después de la terapia de combinación, y las analizaron usando secuenciación de ARN de una sola célula.

Esta tecnología crea perfiles genéticos de alta resolución de miles de células individuales simultáneamente, lo que permite a los investigadores analizar la composición genética del cáncer con un nivel de detalle sin precedentes.

«Lo único de esta tecnología es que ayuda a distinguir entre diferentes tipos de células cancerosas en el mismo paciente, mientras que las técnicas hospitalarias estándar examinan todas esas células juntas, incluidas las células plasmáticas sanas, en masa», dice Weiner.

«Y estos diferentes tipos de células pueden responder de manera diferente al tratamiento, por lo que obtener un perfil celular y molecular completo del cáncer es crucial para comprender por qué un determinado tratamiento podría no funcionar, o por qué algunas células tumorales pueden desarrollar resistencia».

Los científicos crearon perfiles detallados de decenas de miles de células de la médula ósea recolectadas de cada uno de los 41 pacientes del ensayo clínico.

Luego los compararon con los perfiles de células de médula ósea recolectados de personas sanas, así como de pacientes con mieloma múltiple recién diagnosticados sin resistencia primaria al tratamiento.

Al analizar esta gran cantidad de datos genómicos con la ayuda de aprendizaje automático y otras herramientas informáticas, lograron identificar varias vías que estaban activas en personas con mieloma múltiple resistente, pero no en donantes sanos o en pacientes cuyo mieloma había respondido. el tratamiento.

Una firma genética que anuncia resistencia.

En particular, identificaron 30 genes que parecían constituir una firma genética de resistencia.

«Descubrimos que estos genes pertenecían a vías genéticas responsables del plegamiento y degradación de proteínas, y de la respuesta celular al estrés», explica el Dr. Shuang-Yin Wang.

Estas vías eran anormalmente activas en casi la mitad de los pacientes con enfermedad resistente, aparentemente permitiendo que el cáncer escapara de los efectos de los fármacos anti-mieloma comunes conocidos como inhibidores del proteasoma.

Como su nombre lo indica, estos medicamentos apagan la máquina celular llamada proteasoma, que destruye las proteínas mal plegadas.

Como resultado, un exceso de proteínas mal plegadas atasca el resto de la maquinaria celular y acaba matando la célula maligna.

La vía característica descubierta por los científicos de Weizmann ayuda a las células plasmáticas malignas a plegar sus proteínas de manera más eficiente, un truco inteligente que evita la interferencia y, por lo tanto, limita los efectos de los medicamentos inhibidores del proteasoma.

Los pacientes con esta firma genética respondieron mal a la terapia de combinación en el ensayo.

Para investigar más, los científicos buscaron esta firma en un grupo más amplio e independiente de casos de mieloma y la encontraron en aproximadamente el cinco por ciento de todos los pacientes recién diagnosticados.

Esta prevalencia aumentó dramáticamente en pacientes cuya enfermedad había progresado después de haber recibido varias líneas de tratamientos, como era de esperar, considerando que casi todos los pacientes con mieloma múltiple finalmente desarrollan resistencia a la terapia.

A continuación, los investigadores buscaron formas de superar esta resistencia.

Demostraron que podían bloquear la vía agresiva de plegamiento de proteínas silenciando uno de sus genes clave, llamado PPIA.

“Cuando eliminamos este gen del genoma de las células de mieloma múltiple utilizando la tecnología de edición de genes CRISPR, descubrimos que las células modificadas eran mucho más sensibles a los fármacos inhibidores del proteasoma anti-mieloma”, explica Zada.

Luego, los investigadores expusieron células de mieloma múltiple de pacientes con enfermedad resistente a un medicamento llamado ciclosporina A, que neutraliza la actividad de PPIA, después de lo cual agregaron el medicamento inhibidor del proteasoma anti-mieloma.

El fármaco fue mucho más eficaz para matar las células cancerosas cuando se aplicó con ciclosporina A que sin él, lo que sugiere que su uso combinado puede ayudar a revertir la resistencia a la terapia con proteasoma.

El siguiente paso es un ensayo clínico que probará si la ciclosporina A puede ayudar a tratar a los pacientes con mieloma múltiple que tienen la firma genética recientemente identificada y son resistentes a todas las terapias actuales.

«Esta investigación puede servir como una hoja de ruta para integrar la secuenciación unicelular en otros ensayos clínicos, lo que permite a los médicos tratar a los pacientes con los fármacos que mejor se adaptan a su enfermedad y también encontrar nuevos objetivos moleculares para el desarrollo de tratamientos más eficaces», resume Amit.

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