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Predicción de los resultados del tratamiento de cáncer.

tratamiento de cáncer

Créditos de las imagenes: Public.

La diversidad, al menos en las células cancerosas, no es algo bueno. Investigaciones en la predicción de los resultados del tratamiento de cáncer.

Las investigaciones del Instituto Weizmann de Ciencias demuestran que en el melanoma, los tumores con células que se han diferenciado en subtipos más diversos son menos susceptibles a ser afectadas por el sistema inmunitario, reduciendo así la posibilidad de que la inmunoterapia sea efectiva.

Los hallazgos de esta investigación, que fue publicada en Cell, pueden ofrecer mejores herramientas para diseñar protocolos personalizados para los pacientes de cáncer, al igual que señalar nuevos caminos para la investigación de vacunas contra el cáncer.

La profesora Yardena Samuels, del Departamento de Biología Celular Molecular del Instituto, deseaba saber por qué, a pesar de que las muertes por melanoma han disminuido en años recientes gracias a los nuevos tratamientos con inmunoterapia, muchos pacientes no responden a la terapia.

Las razones de esto no han sido claras, aunque la hipótesis principal, apoyada por unas pocas investigaciones, ha sido que los tumores con más mutaciones, una mayor “carga mutacional del tumor”, tienen más posibilidades de responder a la inmunoterapia.

Algunos pacientes han gastado enormes sumas para someterse a tratamientos con radiación o químicos para aumentar las mutaciones del tumor, pero la relación causal entre los dos aún no ha sido probada.

Samuels y sus colegas estaban intrigados por investigaciones que sugerían una posible correlación diferente, aquella entre la heterogeneidad (es decir, la diversidad genética de las células del tumor) y la respuesta a la terapia.

Sin embargo, para investigar esta teoría el equipo tuvo que desarrollar un nuevo sistema experimental, para comprobar exactamente cuáles factores tienen un papel especifico.

En la investigación, que fue liderada por los doctores Yochai Wolf y Osnat Bartok, los investigadores tomaron células de melanoma de ratones y las expusieron a un tipo de luz ultravioleta que se conoce que promueve este cáncer.

Esto aumentó tanto las mutaciones como la heterogeneidad de las células en el crecimiento.

Cuando inyectaron a los ratones estas células, o las células de melanoma normales, las irradiadas se multiplicaron más rápidamente y fueron más agresivas.

A pesar de que estas células tienen una carga mutacional mayor, y por lo tanto deberían responder más a la inmunoterapia, en realidad tuvieron menos posibilidades de ser erradicadas que las del tumor original.

En otras palabras, aunque hubo una carga mutacional más alta, también mayor heterogeneidad, y los investigadores hipotetizaron que esto último aumentaba la resistencia.

Como la carga mutacional y la heterogeneidad generalmente van de la mano, los investigadores debían encontrar una manera de estudiar a cada una sin la otra.

Extrajeron las células individuales de un cultivo de crecimiento agresivo de cáncer e hicieron nuevos cultivos de cada célula.

Así terminaron teniendo 22 cultivos nuevos, cada uno con bajo nivel de heterogeneidad, pero portando algún número aleatorio de mutaciones.

Cuando inyectaron las células en los ratones, los investigadores quedaron sorprendidos al encontrar que todos los tumores crecieron lentamente, e incluso desaparecieron sin inmunoterapia, por igual en aquellos con mayores y menores cargas mutacionales.

Para ver si efectivamente los sistemas inmunitarios de los ratones fueron los responsables de matar las células cancerosas, repitieron el experimento en ratones con sistemas inmunitarios debilitados.

En estos, el cáncer se propagó rápidamente.

Para comprender mejor la respuesta inmunitaria, los investigadores probaron el experimento de nuevo, esta vez con ratones específicamente manipulados para carecer de células T, las células inmunitarias que se conoce que luchan contra el cáncer.

“Los resultados fueron similares a los de ratones con sistemas inmunitarios debilitados”, afirma Wolf.

“Cuando miramos las células T de diferentes tumores, encontramos mucha más actividad en los crecimientos homogéneos y menos en los heterogéneos”.

De hecho, los investigadores encontraron que en los crecimientos homogéneos las células T habían penetrado hasta el centro del tumor, mientras que en los heterogéneos, permanecieron en el exterior, y había más células T de diferentes tipos, las que suprimen la actividad inmunitaria.

“Demostramos la diferencia entre dos extremos: altamente homogéneo y altamente heterogéneo”, afirma Bartok, “pero la mayoría de los cánceres están en medio”.

Para generar sistemáticamente tumores con niveles intermedios de heterogeneidad genética, creamos un árbol filogenético de la línea heterogénea parental, y mapeamos cómo aparecen los subtipos con el tiempo.

En este árbol creamos “cócteles” de líneas de células homogéneas, con combinaciones más o menos heterogéneas de células, y las inyectamos en ratones”.

Como se pronosticó, entre más homogéneo el cóctel de células, más fácil fue para el sistema inmunitario de los ratones erradicar el cáncer, mientras que entre más heterogéneos los tumores, más agresivos se hicieron.

“Encontramos que probar el número de subtipos de células y su lugar en el árbol filogenético es un predictor mucho mejor que la carga mutacional para el éxito de la inmunoterapia”, afirma Samuels.

“Estudiamos datos de pacientes de melanoma que habían recibido inmunoterapia, y encontramos una correlación alta entre estos factores y el éxito del tratamiento.

A la larga, pretendemos usar el sistema experimental que creamos para trabajar en protocolos personalizados aplicables para los pacientes y tratamiento de cáncer”.

 

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