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Un receptor neuronal abre la puerta a nuevos fármacos personalizados.

receptor neuronal

Créditos de las imagenes: Public.

Durante el desarrollo del cerebro, miles de millones de neuronas nerviosas deben encontrar su vía en el cerebro para formar billones de circuitos neuronales. Son los que nos permitan disfrutar del bienestar cognitivo, sensorial y emocional.

Para lograr esta extraordinaria precisión, las neuronas utilizan receptores de proteínas que detectan el entorno que las rodea. Luego guían el camino para que estas neuronas y sus largas extensiones permanezcan en el camino correcto y eviten giros defectuosos. Los defectos en estas proteínas de guía pueden provocar afecciones neurológicas graves, como la ataxia y la epilepsia.

En un nuevo estudio publicado en Cell, investigadores de Israel dan cuenta de su descubrimiento en este campo. Se trata del intrincado mecanismo molecular que permite al receptor guía “Robo” reaccionar a las señales en su entorno. Logra evitar por tanto, la actividad que puede conducir a resultados perjudiciales.

Uno de los sistemas de señalización de proteínas más importantes que controla la guía neuronal consiste en el receptor de la superficie celular “Robo” y su señal de guía externa afín “Slit”.

El déficit de cualquiera de estas proteínas da como resultado defectos en la estructura y función del cerebro. Por ejemplo, su ausencia compromete la capacidad del cerebro para formar la conexión correcta a través del cuerpo calloso. Esta, es la región donde las extensiones neuronales de los dos hemisferios cerebrales se cruzan para inervar los lados opuestos del cuerpo. Se trata de un atributo fundamental de las criaturas bilaterales.

“Slit y Robo están altamente presentes en prácticamente todos los animales con un sistema nervioso. Desde un nematodo de un milímetro hasta los humanos. Esto es un aspecto que resalta su importancia”, explica el profesor Yarden Opatowsky.

Usando la cristalografía de rayos X, Opatowsky, y sus colaboradores determinaron varias estructuras atómicas de Robo.

“Nos tomó seis años obtener la estructura deseada, pero fue solo la primera fase de nuestra investigación”, dice Opatowsky.

Las estructuras indicaron cómo dos receptores Robo forman dímeros y cómo se pueden bloquear sus interfaces de dimerización”.

Esto llevó a la doctora Julia Guez-Haddad a embarcarse en una serie de experimentos bioquímicos y funcionales.

Un modelo integral para la activación de Robo.

Desde su descubrimiento hace aproximadamente dos décadas, ha habido un gran progreso hacia la comprensión de la función Slit-Robo. Lo mismo con las respuestas de desarrollo que activan en el cerebro, así como fuera del sistema nervioso central.

Sin embargo, los científicos aún tienen una comprensión incompleta de cómo Slit activa a Robo y qué impide que Robo se active en ausencia de Slit. De acuerdo a las nuevas observaciones cristalográficas, el equipo de Opatowsky desarrolló un nuevo ensayo bioquímico que les permitió monitorear la dimerización de Robo cuando se expresaba en células cultivadas.

De esta manera, corroboraron el modelo estructural del autocontrol de Robo sobre su estado oligomérico y también mostraron que el mismo mecanismo existe realmente en otros receptores estrechamente relacionados.

Pero, seria valido el nuevo modelo en un sistema biológico viviente real?

“Aquí tomamos un enfoque reduccionista al examinar el destino de un tipo específico de neurona. En el curso de la evolución, Robo y Slit se duplicaron varias veces, un proceso que resultó en humanos y ratones con cuatro genes Robo y tres Slits, donde cada copia tiene sus propios atributos especiales. Pero también mantiene funciones redundantes considerables. Pensamos que realizar nuestros experimentos en criaturas con un nivel tan alto de redundancia de Robo y Slit puede llegar a ser como jugar ‘whack-a-mole’ genético. (Eliminar una copia de Robo o Slit será compensado por la regulación al alza de otra).

Robo es un objetivo atractivo para nuevas drogas.

Cuando Robo y Slit no se expresan correctamente, participan en la formación y progresión de diversas enfermedades crónicas. Por ejemplo, la degeneración macular relacionada con la edad, la pérdida de masa ósea y las enfermedades renales. La participación de Slit y Robo en el cáncer es de particular interés para los investigadores.

Normalmente, nuestras células se basan en señales externas para su crecimiento, diferenciación, migración y eliminación final. Estas señales externas activan los receptores celulares que transmiten las instrucciones correctas a la célula.

En el cáncer, algunos receptores son “secuestrados” para impulsar la formación de tumores, la progresión y la metástasis. En la terapia personalizada contra el cáncer basada en el perfil genético del tumor del paciente, los medicamentos se utilizan para bloquear estos receptores maliciosos.

Se privan así a las células cancerosas con instrucciones de señalización vitales y dirigiéndolos hacia la destrucción.

“Slit y Robo se expresan aberrantemente en el cáncer y su tratamiento se considera un enfoque terapéutico prometedor para los subtipos incurables de cáncer de páncreas, piel y mama”, dice Opatowsky.

“Sin embargo, actualmente no hay medicamentos dirigidos por Robo. Suponemos que se debe a una comprensión estructural y mecanicista insuficiente de la activación y señalización de Robo.

Nuestros descubrimientos proporcionan, por primera vez, la información necesaria para diseñar medicamentos efectivos dirigidos a los receptores Robo. En particular, las estructuras cristalinas revelaron sitios moleculares en la superficie de Robo que, cuando son atacados por medicamentos diseñados, nos permitirán manipular la activación y la inhibición de Robo en los pacientes. Esto significa nuevas posibilidades de tratamiento en la guerra contra el cáncer.

 

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