Créditos de las imagenes: Lucas Vasques.
El nitrógeno es un componente básico de todas las proteínas del cuerpo, ARN y ADN, por lo que los tumores cancerosos están ávidos de este elemento.
Los investigadores del Instituto Weizmann de Ciencias, con colaboradores del Instituto Nacional del Cáncer, han demostrado que en muchos tipos de cáncer, el metabolismo del nitrógeno del paciente se altera, produciendo cambios detectables en los fluidos corporales y contribuyendo a la aparición de nuevas mutaciones en el tejido canceroso.
Los hallazgos del estudio, publicados recientemente en Cell, pueden facilitar en el futuro la detección temprana del cáncer y ayudar a predecir el éxito de la inmunoterapia.
Cuando el cuerpo usa nitrógeno, genera a partir del sobrante una sustancia residual nitrogenada llamada urea en una cadena de reacciones bioquímicas que tienen lugar en el hígado, que se conoce como ciclo de la urea.
Como resultado de este ciclo, la urea se expulsa al torrente sanguíneo y luego se excreta del cuerpo por la orina.
En investigaciones anteriores, la Dra. Ayelet Erez del Departamento de Regulación Biológica de Weizmann demostró que una de las enzimas en el ciclo de la urea se había inactivado dentro de muchos tumores cancerosos, aumentando la disponibilidad de nitrógeno para la síntesis de una sustancia orgánica llamada pirimidina, que a su vez, es compatible con la síntesis de ARN y ADN y el crecimiento canceroso.
En el nuevo estudio, conducido junto con el Prof. Eytan Ruppin del Instituto Nacional del Cáncer y otros investigadores, el equipo de Erez identificó con precisión una serie de alteraciones definidas en enzimas adicionales del ciclo de la urea, que en conjunto aumentan la disponibilidad de compuestos nitrogenados para la síntesis de la pirimidina.
Estas alteraciones conducen al aumento de los niveles de pirimidina en el tumor y predisponen al cáncer a mutaciones.
Cuando los investigadores realizaron cambios en la expresión de las enzimas del ciclo de la urea en tumores de cáncer de colon en ratones, estos ratones, a diferencia del grupo de control, tuvieron niveles más bajos de urea en la sangre y niveles detectables de pirimidina en la orina.
Después, los investigadores examinaron los registros médicos de 100 pacientes con cáncer pediátrico tratados en el Centro Médico Sourasky de Tel Aviv para verificar sus niveles de urea.
«Descubrimos que el día de su ingreso en el hospital, los niños con cáncer tenían niveles significativamente menores de urea en sangre, en comparación con los niveles documentados de urea en niños sanos de la misma edad», dijo Erez.
Estos hallazgos sugieren que la desregulación del ciclo de la urea en el hígado y en los tumores puede conducir a la generación de marcadores relacionados con el nitrógeno que facilitarán la detección temprana del cáncer.
Las pruebas futuras pueden basarse en datos que combinará las mediciones de los niveles de urea en la sangre y de la pirimidina en la orina, para dar la voz de alarma de que el cáncer puede estar al acecho en el cuerpo.
«Las pruebas estándar de laboratorio verifican los niveles altos de urea en sangre, pero ahora estamos demostrando que los niveles bajos también pueden indicar un problema», dijo Erez.
«Las células cancerosas no desperdician nada, utilizan la mayor cantidad de nitrógeno posible en lugar de eliminarlo en forma de urea, como lo hacen las células normales».
Además, después de examinar grandes conjuntos de datos genómicos sobre el cáncer, los investigadores descubrieron que la desregulación del ciclo de la urea es frecuente en muchos tipos de cáncer y que está acompañada de mutaciones específicas resultantes del aumento en la síntesis de pirimidina.
Estas mutaciones relacionadas con la pirimidina son una espada de doble filo.
Por un lado, hacen que el cáncer sea más agresivo, reduciendo la supervivencia de los pacientes, pero también generan fragmentos de proteínas que hacen que el tumor sea más «sensible» que la media al impacto del sistema inmune.
Por lo tanto, es más probable que los tumores con un ciclo de urea desregulado sean susceptibles a la inmunoterapia, en la que los mecanismos inmunes del paciente se dirigen a combatir el tumor.
De hecho, un análisis de pacientes con melanoma reveló que aquellos con tumores caracterizados por enzimas desreguladas del ciclo de la urea tenían más probabilidades de responder a la inmunoterapia que aquellos sin estas características. Cuando los investigadores indujeron la desregulación de las enzimas del ciclo de la urea en tumores cancerosos en ratones, descubrieron que estos ratones respondían mucho mejor a la inmunoterapia que aquellos que portaban tumores con una actividad intacta de las mismas enzimas.
Si estos hallazgos se confirman en estudios más amplios en animales y humanos, pueden conducir a una prueba que ayude a evaluar las posibilidades de éxito de la inmunoterapia con base en la tinción de biopsia, en lugar de en un análisis genómico que es mucho más complicado de realizar.
La desregulación en los niveles de expresión de las enzimas de urea en el tejido tumoral sugeriría que el paciente tiene más probabilidades de responder a la inmunoterapia.
«Otra posibilidad que vale la pena explorar es si la manipulación genética del tumor para inducir dicha desregulación antes de la inmunoterapia puede aumentar la efectividad de la terapia», dijo Erez.
Esta manipulación implicaría alterar deliberadamente el ciclo de la urea tumoral con la esperanza de que esta alteración genere mutaciones relacionadas con la pirimidina en las proteínas, ayudando al sistema inmunitario a identificar y destruir el tumor.
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