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Nuevos actores inmunes en la enfermedad hepática metabólica.

enfermedad hepática metabólica

Créditos de las imagenes: CDC.

Nuevos actores inmunes involucrados en la enfermedad hepática metabólica. Tratamientos futuros pueden implicar la manipulación de un subtipo de células inmunitarias.

Nuestros hígados trabajan duro para realizar una amplia gama de actividades. Entre ellas: ayudarnos a digerir los alimentos, mantener la temperatura corporal y servir como un importante punto de control del sistema inmunológico para todo lo que comemos.

Es dentro del hígado donde se establece la red única, rica y compleja de células y vías inmunes para decidir qué es una partícula de alimento inofensiva y qué es un patógeno peligroso que debe neutralizarse y eliminarse.

Por tanto, el hígado es muy sensible a los alimentos que consumimos y, a veces, una mala alimentación puede provocar una desregulación grave de las actividades inmunitarias que contiene.

La obesidad es una condición extremadamente prevalente en el mundo occidental, y el 90 por ciento de las personas con obesidad también muestran signos de un “hígado graso“.

Esta afección es inofensiva en sí misma, no se acompaña de síntomas especiales, aunque se presenta con un metabolismo hepático aberrante, y se resuelve por sí sola con la pérdida de peso.

Sin embargo, si los pacientes mantienen sus hábitos poco saludables (ingesta alta de alimentos calóricos, estilo de vida sedentario), al menos el 20 por ciento de ellos desarrollará una afección que implica muerte e inflamación de las células hepáticas llamada esteatohepatitis no alcohólica (NASH), que puede conducir a fibrosis hepática, así como cirrosis y cáncer de hígado potencialmente mortales.

Enfermedad hepática metabólica.

En un estudio reciente publicado en Nature Medicine, el profesor Ido Amit investigó la relación entre la composición del sistema inmunológico del hígado y la patología NASH.

Han descubierto que un subtipo de células inmunitarias, llamadas células dendríticas, se activa en el hígado en pacientes con EHNA y en modelos animales, y promueve la progresión de esta afección.

Este hallazgo puede ayudar en el futuro a desarrollar nuevos tratamientos para la EHNA.

Para estudiar el sistema inmunológico en la EHNA, los científicos mantuvieron a los ratones de laboratorio con una dieta similar a una dieta humana poco saludable – carente de nutrientes esenciales, pero enriquecida con “comida chatarra” de grasas y colesterol – y monitorearon el desarrollo de la EHNA.

Para estudiar los cambios inmunitarios globales en las células inmunitarias del hígado, los investigadores utilizaron una nueva tecnología que desarrollaron para la secuenciación de ARN unicelular, que permite un análisis imparcial de decenas de miles de células individuales sin hacer suposiciones sobre sus identidades.

Usando esta tecnología, los científicos encontraron que en NASH, un subtipo de células dendríticas, llamado tipo 1, o cDC1 para abreviar, se expande enormemente.

Para asegurarse de que este fenómeno esté relacionado con la enfermedad hepática y no con una dieta en particular, los investigadores utilizaron seis modelos diferentes de obesidad y dieta metabólica poco saludable, y encontraron que el recuento de cDC1 siempre estaba elevado cuando se inducía NASH.

Para determinar si este fenómeno es exclusivo de los modelos animales o también es relevante para la EHNA humana, los investigadores examinaron el tejido hepático extraído de pacientes en el espectro entre la enfermedad del hígado graso no alcohólico y la EHNA, y encontraron que la cantidad de cDC1 se correlacionaba con el grado de patología hepática: cuanto más elevados eran los recuentos de cDC1, mayor era el daño hepático.

Curiosamente, las cDC1 también se encontraron en mayor número en la sangre de pacientes con hígado graso y EHNA, lo que sugiere que la EHNA puede alterar el curso de la hematopoyesis, el proceso de producción de células sanguíneas en la médula ósea, inclinándola hacia una mayor producción de células dendríticas pero no otras células sanguíneas.

De hecho, en la médula ósea de los ratones con EHNA, se encontró que las células progenitoras inmaduras que dan lugar a las células dendríticas proliferaban con mayor intensidad.

En este punto, los investigadores preguntaron: cuál es el papel de los cDC1 en NASH?

Y si los manipulamos, ¿cuál sería el efecto sobre la patología hepática?

Utilizaron dos enfoques independientes para eliminar los cDC1 del sistema mientras inducían NASH y midieron las consecuencias de la ausencia de cDC1.

En un enfoque, los ratones fueron modificados genéticamente para que carecieran de cDC1; en el otro, la infiltración de cDC1 al hígado se bloqueó usando anticuerpos terapéuticos dirigidos.

En ambos casos, la reducción del número de cDC1 se correlacionó con un alivio de la patología de la enfermedad.

Especialmente en ratones tratados con bloqueadores de cDC1, los signos de daño hepático severo en la sangre, evaluados mediante análisis de sangre, disminuyeron después del tratamiento.

¿Cuál es el mecanismo detrás de estos efectos?

En un escenario de respuesta inmune normal, las células dendríticas, que son la principal “CPU” del sistema inmunológico, escanean los órganos en busca de señales inmunes, luego viajan a los ganglios linfáticos ligados a órganos, los centros de comando de la respuesta inmune, para comunicar esta información a T células.

Luego, las células T emiten instrucciones a otras células involucradas en las respuestas inmunes.

Los científicos plantearon la hipótesis de que esta vía de comunicación es importante en la EHNA, porque se sabe que las cDC1 interactúan específicamente con un subtipo de células T llamadas CD8 +, que, como los científicos habían demostrado en otro estudio colaborativo publicado recientemente en Nature, promueven la EHNA y la EHNA cáncer de hígado relacionado.

Para comprobar si los cDC1 de hecho instruyen a las células CD8 + a promover el daño hepático, los científicos aislaron pares de células T y cDC1 que interactúan físicamente de ratones con o sin EHNA.

Descubrieron que en la EHNA, los cDC1 conducen a la inducción de células T inductoras de daño hepático que son más agresivas e inflamatorias.

En general, los cDC1 parecen ser un actor importante en NASH.

La manipulación de este tipo de células puede considerarse en el futuro una forma terapéutica de tratar la EHNA y sus graves consecuencias.

La autora principal, la Dra. Aleksandra Deczkowska, explica: “sabemos que el sistema inmunológico tiene un papel en la protección de los patógenos, pero en los últimos años se ha descubierto que está involucrado en otras enfermedades, como cáncer, obesidad, diabetes o incluso Alzheimer.

El potencial curativo del sistema inmunológico se puede aprovechar para tratar estas enfermedades, en lugar de apuntar directamente a los mecanismos de la enfermedad.

Este enfoque, conocido como inmunoterapia, ya ha dado lugar a avances recientes en el tratamiento del cáncer y creemos que pronto se extenderá a otros problemas médicos, como la EHNA ”.

 

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